拉莫三嗪，化学名称6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺，属于苯基三嗪类药物。1991年获得许可首次应用于临床。尽管对其在女性和肌阵挛癫痫中的使用仍有忧虑，但是拉莫三嗪仍是新型AEDs中最好的一种。
一、适应证
UK-SmPC：①成人和13岁及以上的青少年：辅助或者单药治疗部分性发作和全面性发作，包括强直阵挛发作和与Lennox-Gataut综合征有关的发作。拉莫三嗪可以作为Lennox-Gataut综合征的辅助治疗药物，也可以作为Lennox-Gataut综合征的起始抗癫痫药物。②2～12岁的儿童和青少年：部分性发作和全面性发作，包括强直阵挛发作和与Lennox-Gataut综合征有关的发作的添加治疗。非典型失神发作的单药治疗。FDA-PI:①≥2岁患者部分性发作和原发性GTCS的辅助治疗；②Lennox-Gataut综合征的全面性发作的添加治疗；③正在接受卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮或者丙戊酸盐单药治疗的成人（≥16岁）的部分性癫痫发作可转换成拉莫三嗪单药治疗。
拉莫三嗪的安全性和有效性在以下方面还没明确：①作为初始单药治疗；②从其他（除外卡马酉平、苯妥因钠、扑痫酮或丙戊酸盐）AEDs转换成拉莫三嗪单药治疗；③从两个或更多的联合应用AEDs转换成拉莫三嗪单药治疗。
二、临床应用
拉莫三嗪是一个有效、广谱的抗癫痫药物，除肌阵挛发作以外，可用于所有类型的癫痫发作。推荐用于成人、儿童和新生儿所有类型的部分性或全面性、特发性或继发性癫痫综合征的治疗。但拉莫三嗪不适用于以肌阵挛发作为主的癫痫综合征。部分性发作和原发性GTCS的单药治疗，拉莫三嗪疗效不如卡马西平，但是耐受性更好。
最近的比较卡马西平和拉莫三嗪的Meta分析和SANAD报告的结论在本书已经讨论过。
多药治疗，拉莫三嗪与丙戊酸盐合用时表现出最好的疗效，这是因为两者之间发生了有利的药物代谢动力学相互作用（提高了治疗效果），尽管这可能是有害的（增加了药物不良反应和致畸性的风险）。两者的联合应用可能对包括肌阵挛发作在内的耐药性全面性发作有理想的疗效。通常，使用丙戊酸盐时加用小剂量拉莫三嗪即可使先前无法控制的癫痫发作得到缓解。
拉莫三嗪的其他优点还包括，对认知和行为的影响较少，可提高大脑功能而没有镇静作用，包括可以提高注意力和警觉性，这在儿童和成人的研究中有报道；
相对于用左乙拉西坦辅助治疗部分性发作，在治疗的20周末，拉莫三嗪可以显著改善愤怒一敌对模式评分，同样的，拉莫三嗪相对于左乙拉西坦，也观察到能改善其他的一些情绪症状。特异质反应，主要是皮疹，可能非常严重，是拉莫三嗪的主要缺点。
加重发作：在治疗JME和Dravet综合征时。曾经有报道会增加肌阵挛发作的次数。
三、用法与用量
成人和儿童都需要小剂量开始，缓慢增加剂量。采用单独给药、联合丙戊酸盐治疗或合用，其他的肝酶诱导性AEDs的三种不同给药方式时，拉莫三嗪的剂量调整方案差别很大。出于以上原因，药厂根据儿童和成人的不同用药需求，推荐了详细的给药方案如下。成人和12岁以上儿童（单用拉莫三嗪）：初始剂量25mg，每日一次，连服两周；随后用50mg，每日一次，连服两周。此后，每隔1～2周增加剂量，最大增加量为lOOmg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100～200mg/d，每日一次或分两次服用，但有些患者每日需服用500mg才能达到期望疗效。
成人和12岁以上儿童（作为丙戊酸盐添加治疗）：初始剂量25mg，隔日服用，连服两周；随后两周每日一次，每次25mg。此后，应每隔1～2周增加剂量，最大增加量为25～50mg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为100～200mg/d，每日一次或分两次服用。
成人和12岁以上儿童(合用其他肝酶诱导性AEDs)：初始剂量50mg，每日一次，连服两周；随后两周每日lOOmg，分两次服用。此后，每隔1～2周增加一次剂量，最大加量为lOOmg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为200一400mg/d，分两次服用。有些患者每日服用700mg，才能达到期望疗效。
2至12岁儿童（合用丙戊酸盐）：初始剂量为0.15mg/（kg.d），每日一次，连服两周；随后两周每日0.3mg/(kg.d)，每日服药一次；此后，每隔1～2周增加一次剂量，最大增加量为0.3mg/kg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1～5mg/(kg.d)，每日一次或分两次服用。
2至12岁儿童(合用其他肝酶诱导性AEDs)：初始剂量为0.6mg/(kg.d)，每日一次，连服两周；此后，每隔1～2周增加一次剂量，最大增加量为1.2mg/kg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为5～15mg/(kg.d)，每日一次或分两次服用。
警告：缓慢增加剂量可以减少皮疹和全身性高敏反应的发生。因此，要切记遵照生产厂家推荐的初始剂量和剂量增加方案。
从合用丙戊酸或肝酶诱导性AEDs转换至拉莫三嗪单药治疗时，也要遵循厂家建议的恰当的用药指南。
如果拉莫三嗪需转换为丙戊酸盐治疗，建议立即并完全撤掉拉莫三嗪，同时丙戊酸盐尽快达到维持剂量，能得到较好效果。
注意事项
新型AEDs代谢物质的血药浓度监测
对于被代谢的新型AEDs（非氨酯，拉莫三嗪，奥卡西平，噻加宾，唑尼沙胺），由于药物代谢动力学在个体间存在差异，相对老的AEDs而言，存在药物代谢动力学变异性。
血药浓度监测：早期，并未推荐开展拉莫三嗪及其他新型抗癫痫药物的血药浓度监测；但是现在已经有修订。最近研究表明，对孕期、使用激素类避孕药的女性和术后开展拉莫三嗪的血药浓度监测非常有益。
血药浓度参考范围：1～15mg/L(10～60μmol/L)。
四、主要不良反应
常见或重要的不良反应：皮疹、头痛、恶心、复视、头晕、共济失调，震颤、乏力、焦虑。严重不良反应：过敏性皮疹是最常见和最危险的不良反应，常常因此而停。皮疹发生率约IO%，但症状严重到需要住院治疗的比例在成人约为0. 3%，在儿童（年龄小于16岁）为l%，严重的情况包括Stevens-Johnson综合征和AHS。
几乎所有危及生命的皮疹都发生在使用拉莫三嗪最初的2～8周。当然，也有长期治疗后（如6个月后）发生严重皮疹的个别报告。因此，当皮疹首次出现时，治疗已经持续的时间并不能用来预测皮疹发展的严重程度和危险性。
已经证明如下情况会增加皮疹的发生风险：①与丙戊酸合用；②拉莫三嗪初始剂量超过推荐剂量；③拉莫三嗪的剂量增加速度过快。当然，即使在严格避免了以上三种情况下，也有皮疹发生的报告。如果能以小剂量开始治疗，缓慢增加剂量，则可以在一定程度上减少皮疹的发生风险，特别是对于合用丙戊酸（能抑制拉莫三嗪的代谢）的患者。
尽管有时皮疹症状很轻微，但初期症状的严重程度并不能预测皮疹是否会变得非常严重或危及生命。因此，除非能够证明皮疹与用药无关，否则一旦发生皮疹，应立即停用拉莫三嗪。有时，即使及时停药，也无法避免皮疹致残或毁容，甚至可能会危及生命。
要告知患者，一旦出现任何的皮疹、荨麻疹、发热、淋巴结肿大、口腔或眼周疼痛性溃疡、口唇和舌肿胀的症状，要即刻报告，这些症状可能是严重不良反应的首发表现。
心律失常和意外猝死(SUDEP)：最近有报道，四例用拉莫三嗪单药治疗的IGE患者出现SUDEP。拉莫三嗪抑制小脏快速延迟整流钾电流(IKr)。IKr阻断药会增加心律失常和SUDEP的风险。有学者建议要进行系统的研究以评价拉莫三嗪是否会增加特定人群发生SUDEP的风险，并就此交换意见。
在SANAD研究中，与癫痫有关的死亡病例，十个中有四个是用拉莫三嗪治疗的患者，三个是奥卡西平，两个是加巴喷丁，一个是卡马西平，托吡酯没有发现。最近的一项研究发现，在健康受试者中，治疗剂量的拉莫三嗪(100～400mg/d)不会引起QT间期延长。还有，在用拉莫三嗪或者卡马西平治疗预先不存在房室传导阻滞的老年患者时，出现显著性心电图改变的情况不常见。见第七章心脏不良反应。
其他潜在的严重不良反应：有血液系统异常的报道，其出现可能与AHS有关，也可能无关，具体表现包括：中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少等，而再生障碍性贫血或粒细胞减少则较罕见。有肝功能检查实验室结果升高的报道，罕有肝功能障碍包括肝功能衰竭的报道。肝功能障碍的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象仅出现肝功能障碍的个别病例报道。
有出现狼疮样反应的报道，但非常罕见。
FDA警告：所有的在服用或开始服用拉莫三嗪的患者，都应该检测其行为方面的特别变化，那是提示出现自杀念头或者行为或者抑郁恶化。
五、女性用药注意事项
妊娠危险分级：C级。可是，拉莫三嗪最近有致畸的证据，导致在澳大利亚的药品说明书中，拉莫三嗪的分级下降至D级。例如，孕期暴露于拉莫三嗪会增加婴幼儿腭裂风险（在其他孕期注册研究中没有类似报道）并且有剂量相关的主要先天性畸形(MCMs)作用报告。在女性中拉莫三嗪与丙戊酸盐联合应用的MCMs的风险是10%左右。哺乳：比例相当高的拉奠三嗪(40%～60%)从乳汁分泌。受此影响，受乳婴儿体内的拉莫三嗪可达到具有药理作用的浓度水平。
口服激素类避孕药和妊娠：拉莫三嗪对口服避孕药没有影响。但妊娠和激素类避孕药都能显著降低拉莫三嗪的体内浓度（降低幅度超过50%）。在妊娠的最初三个月内，患者可能癫痫发作增加（若没能适当调整剂量）或者产后毒性作用（此前因妊娠增加了剂量，而在患者分娩后，未能降低剂量）。避孕药每月的停药窗口期(pill-ree-week)，拉莫三嗪体内浓度会出现轻微的升高。
母亲服用拉莫三嗪的小孩应该监测其肝功能，因为了一谷氨酰胺转移酶水平可以提示肝脏损害。
六、主要作用机制
拉莫三嗪确切的抗癫痫机制不明。最可能的解释是：拉莫三嗪为电压依赖性钠通道的抑制剂，通过减少钠内流稳定细胞膜，从而调节了突触前兴奋性氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸）递质的释放。
七、药物代谢动力学
日服生物利用度：<100%。胃肠道吸收迅速、完全，没有明显的首过效应。蛋白结合率：55%。
代谢：在肝脏通过与葡萄糖醛酸结合代谢。UTGIA4是拉莫三嗪N-葡萄苷酸化的主要酶。主要的代谢产物是无活性的2-N-葡萄糖苷酸结合物，拉莫三嗪是一个弱UGT酶诱导剂。
清除半衰期：29小时，但拉莫三嗪的半衰期明显受到合用药物的影响，当与肝酶诱导剂合用时，平均半衰期缩短到14小时左右；当单独与丙戊酸盐合用时，平均半衰期增加到近70小时。其原因是，丙戊酸盐能强力抑制拉莫三嗪依赖UGT酶的代谢，而肝酶诱导性AEDs则可以增强拉莫三嗪依赖UGT酶的代谢速度，因此，拉莫三嗪与不同的AEDs合用时，要采取不同的初始治疗和剂量调整方案。
此外，拉莫三嗪在儿童的半袁期普遍要比成人短。在儿童，合用肝酶诱导性AEDs时，拉莫三嗪的消除半衰期约为7小时；单独与丙戊酸盐合用时，清除半衰期为45～50小时。
八、药物相互作用
拉莫三嗪的体内代谢受合用AEDs的严重影响，使联合用药复杂化：无论是否合用卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥或扑米酮，丙戊酸盐都会抑制拉莫三嗪的代谢，使后者的半衰期延长2倍甚至3倍。在孕期或者使用避孕药，丙戊酸盐似乎会减少对拉莫三嗪的代谢诱导作用。
肝酶诱导剂，如卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，可加速拉莫三嗪的代谢，但拉莫三嗪对自身的肝脏代谢过程无影响。
卡马西平合用拉莫三嗪后，可能出现神经毒性反应症状（头痛，复视，共济失调），可能原因是药效相互作用而不是卡马西平环氧化物体内浓度的升高；因此，加用拉莫三嗪后，有必要减少卡马西平的剂量。
奥卡西平和左乙拉西坦不影响拉莫三嗪的体内清除。
九、主要缺点
特异质反应发生率高，可能致命。加量缓慢。
与其他AEDS之间相互作用明显，需要遵循复杂的给药和剂量调整方案。
妊娠期存在发作加重的风险，在妊娠的前、中、后期和使用激素类避孕药期间，需要经常对血药浓度进行监测以及调整药物剂量。
对于以肌阵挛发作为主要发作类型的患者，如JME和Dravet综合征，拉莫三嗪会加重肌阵挛发作。
临床注意事项
●近来有致畸性的证据，以及会与妊娠期和激素类避孕药相互影响，这与以前的宣传相互抵触，以前认为拉莫三嗪是一令对女性较好的AED。
●在多药治疗、使用激素类避孕药和妊娠期时，使用拉莫三嗪需要特别的注意。
●拉莫三嗪也与丙戊酸盐有显著的药物代谢动力学相互作用。
●使用拉莫三嗪要按照厂家的推荐用药方案，并要正确的提醒患者，除非可证明皮疹与用药无关，否则一旦出现可疑的皮疹，一定要立即停药。
